Kızamık, Büyük Şehirler Kurulduğunda Ortaya Çıkmış

3 Haziran 1912’de, Charité Üniversite Hastanesi’nde 2 yaşında bir kız çocuğu kızamık enfeksiyonundan sonra pnömoniden öldü. Ertesi gün, doktorlar ciğerlerini çıkardılar, formalin içine koydular ve onları “patolojinin babası” Rudolf Virchow tarafından başlatılan bir anatomik örnek koleksiyonuna eklediler. Orada 100 yıldan fazla bir süredir öylece duruyorlardı; ta ki Robert Koch Enstitüsü’nde evrimsel biyolog olan Sebastien Calvignac-Spencer, Berlin Tıp Tarihi Müzesi’nin bodrum katında onlara rastlayana kadar.

Calvignac-Spencer ve ekibi akciğerlerden bir örnek aldı, RNA’yı bu örnekten ayırdı ve daha sonra kızamık virüsünün bilinen en eski genomu ile birleştirdi. Bu genomun dizilemesi, ekibin kızamığın tarihinin çok daha erken dönemlerine ışık tutmasına yardımcı oldu. Bugün, bir ön baskı sunucusu olan bioRxiv’e gönderilen bir çalışmada, ekip, virüsün, önceki araştırmaların öne sürdüğünün aksine Orta Çağ’da değil, MÖ 4. yüzyılda insan popülasyonunun arasına girmiş olabileceği sonucuna vardı.

Arizona Üniversitesi’nden evrimsel biyolog Mike Worobey, “Sadece bu eski, ıslak örneklerden kızamık virüsünü çıkarabilmek teknik olarak mükemmel.” diyor. “Bu buluş, her türlü heyecan verici iş için zemin hazırlıyor.”

(6. Yüzyıldaki Hıyarcıklı Vebanın Etkisi Abartılmış Olabilir)

Arizona Eyalet Üniversitesi, Tempe’deki bulaşıcı hastalıkların tarihçisi Monica Green, dizilemeyi “çok etkileyici” olarak nitelendiriyor, ancak çalışmanın, kızamığın ortaya çıkması hakkında “belirleyici cevaplar sağlamak” için yeterli veriden yoksun olduğunu söylüyor. Makale yazarları da onunla aynı fikirde. Doğal olarak mumyalanmış veya donmuş vücutlarda korunan antik çağlardan gelen dizilemelerle bir gün bunun başarılabileceğini umuyorlar.

2017 yılında tahminen 142.000 kişiyi öldüren kızamık, en bulaşıcı insan hastalıklarından biri. Fakat ne zaman, nerede ve nasıl bir insan patojeni haline geldiği hala tartışılıyor. Kızamık virüsünün en yakın akrabası, 2011 yılında yok edilmeden önce sığır, geyik, manda ve diğer çift toynaklı türleri etkileyen bir hastalık olan sığır vebasıydı. Çoğu araştırmacı, her iki virüsün de sığırları enfekte eden ortak bir ataya sahip olduğuna inanmakta. Green, “Sorun şu ki kızamık, tarihsel hastalık tanımlarında pek görülmüyor.” diyor.

Kızamık çok hızlı yayıldığından ve enfeksiyon hayat boyu bağışıklığa neden olduğundan, bilim insanları virüsün kendini yok etmemesi için 250.000 ila yarım milyon insan popülasyonuna ihtiyaç duyduğunu tahmin ediyor. Tarihçiler, en büyük şehirlerin nüfusunun MÖ 4. yüzyılda bu boyuta ulaştığına inanıyorlar. Ancak Japonya’daki araştırmacılar, filogenetik bir ağaç oluşturmak için mevcut kızamık ve sığır vebası virüslerinin genomlarını kullandıklarında, dalları tarihlendirmeyi başardılar. 2010 yılında, kızamığın 11. veya 12. yüzyıla kadar ortaya çıkmadığı sonucuna vardılar.

Belirsizlik, kısmen, tarihi dizileme eksikliğinden kaynaklanıyor. 1990’dan önce meydana gelmiş kızamık virüslerinden sadece üç genom biliniyor; en eskisi, 1954 yılında izole edilmiş, ilk kızamık aşısına dönüşen genomdu. Calvignac-Spencer, Berlin Müzesi’nin raflarını, içleri formalinli cam şişelerde yüzen binlerce doku ve organla dolu insan anatomisi akvaryumuna dönüştürdü.

Formalin, kızamık genomunun proteinleri (RNA dahil) ve diğer büyük molekülleri çapraz bağlayarak dokuyu sabitler. Bu tür numunelerden RNA çıkarmak için, bilim insanları formalinle sabitlenmiş biyopsilerle ilgilenen kanser araştırmacıları tarafından yaklaşık 10 yıl önce bulunan teknikleri kullanıyorlar.

Calvignac-Spencer, “Onları 15 dakika boyunca 98°’ye koyduk ve bu çapraz bağlarını kopardık” diyor. Bu aynı zamanda RNA’yı da parçalara ayırır, ancak modern yöntemler bilim insanlarının bu parçaları dizilemesine ve bir araya getirmelerine olanak sağlıyor.

Calvignac-Spencer’ın ekibi, 1912 genomunu kullanarak ve 1960’taki başka bir koleksiyondan bir örneği ve mevcut diğer genomları bir araya getiren yeni bir filogenetik ağaç çizdi. Ortaya çıkan bu ağaç, hastalığın MÖ 345 gibi erken bir zamanda insanlara geçmiş olabileceğini gösteriyor. Yani tam insan popülasyonları kritik boyuta ulaştığı sırada.

Kızamığın ortaya çıktığı düşünülen daha erken tarih, ekibin virüs dizilemelerini analiz etmek için kullandığı modelleri de yansıtıyor. Genomlardaki farklılıkları kullanarak bir soy ağacı hazırlarken, araştırmacılar virüs genomlarının birbirlerinden farklılaşma hızını tahmin etmelidir. Bazı zararlı mutasyonlar zamanla yok olma eğiliminde olduğundan, geçmişte bu farklılaşma hızıyla ilgili tahminleri genellikle çok yüksekti. Yeni model, saflaştırma seçimi adı verilen bu etkiyi açıklar, 1912 genomunu eklemeden bile kızamık ve sığır vebası arasındaki farklılığı geri iter. Ancak Calvignac-Spencer, genomun yeni zaman çizelgesini güçlendirdiğini söylüyor.

“Araştırmacılar, kızamık virüsünün önce insanlar arasında yayıldığı ve daha sonra sığırlara geçmiş olabileceğini göz ardı etmiyorlar, ama bu çok mümkün gözükmüyor”, diyor Almanya, Hannover Veteriner Üniversitesi’nden Albert Osterhaus.

Birincisi, toynaksız hayvan sürülerinin popülasyonları muhtemelen insanlardan çok önce kritik boyuta ulaştı. İki virüsün en yakın akrabası, daha da eski ve büyük olasılıkla insanlara kıyasla sığırlara daha kolay geçen bir koyun ve keçi hastalığı olan peste des petits ruminants’a neden olur.

Benzer çalışmalar, insan popülasyonu yapısındaki büyük değişikliklerin ardından HIV ve diğer patojenlerin de başladığını ileri sürdü. “Görünüşe göre insan ekolojisindeki değişiklikler ile bu virüslerin başarılı bir şekilde ortaya çıkması aynı zamana denk geliyor.”

Müze müdürü Thomas Schnalke, RNA virüsünü çok eski örneklerden çıkarabilmenin Virchow koleksiyonuna ilgiyi artırdığını söylüyor. “Araştırmacıların gelip, ‘örnekleriniz bizim ilgimizi tekrar çekti’ demeleri bizim için bir tür devrimdi.” Calvignac-Spencer zaten turuncu çıkartmalarla çalışmak istediği ek örnekleri etiketledi. “Bu çok değerli bir hazine” diyor. “Bugünden geçmişe açabileceğimiz bir pencere.”

Science Mag. 30 Aralık 2019.

Makale: Düx, A., Lequime, S., Patrono, L. V., Vrancken, B., Boral, S., Gogarten, J. F., … & Santibanez, S. (2019). The history of measles: from a 1912 genome to an antique origin. bioRxiv.