İnsan Evrimi ve Neandertal Mirası Genetik Verilerle Açığa Çıkıyor

Yarım milyon Britanyalıya ait genetik veriler üzerinde yapılan araştırmalar devam eden evrimi ve Neandertal mirasını açığa çıkarıyor.

Neandertaller hala aramızda. Janet Kelso bunu fark edeli 8 yıl oldu. Kendisi aynı zamanda Neandertallerin anatomik olarak modern insan atalarıyla tekrar tekrar çiftleştiklerini ortaya çıkaran günümüzde Afrika’da dışarısındaki insanların hala Neandertal DNA’sı taşıdıkları bulgusunun keşfedilmesine yardım etmişti. Kelso insanların bu tarih öncesi ilişkilerinden bebek sahip olmanın ötesinde tam olarak ne elde ettiklerini o zamandan beri merak ediyor. Neandertal izleri yaşayan insanların dış görünüşünü, sağlığını veya kişiliğini nasıl şekillendiriyor?

Evrimsel biyologlar yıllardır Neandertal DNA’sı kırıntılarını tespit edebilmek ve nesli tükenen kuzenlerimizin genetik mirasının nasıl hastalıkları veya fiziksel özellikleri etkileyebileceğini görebilmek için yeterli sayıda insan genomunu laboratuvar eldivenleriyle erişim sağlayamadılar.

(Avrupa’daki Son Neandertallerin Genetik Tarihi Oluşturuluyor)

Fakat birkaç yıl önce Kelso ve Almanya, Leipzig’deki Max Planck Evrimsel Antropoloji Enstitüsü’ndeki arkadaşları, yarım milyon İngiliz gönüllü için genetik ve sağlık kayıtlarını tutan UK Biobank isimli veritabanını yeni bir araç olarak kullanmaya başladılar. Araştırmacılar 112.338 tane Britanyalının verilerini analiz ettiler ve bu “genlerin Neandertal versiyonunu görebiliyoruz ve birçok insanın fenotipi üzerindeki etkisini ölçebiliyoruz – mesela ne sıklıkla güneş yanığı oluyorlar” demek için yeterliydi. Birinin sigara içme riskini arttıran, güneş yanığına ve depresyonuna yatkınlık sağlayan ve sabah insanı yerine akşam insanı olmasına neden olan Neandertal varyantlarını buldular.

Kelso yaşayan insanlar üzerindeki genetik ve medikal verileri içeren hazineyi insan evrimini incelemek için kullanan birçok araştırmacıdan biri. Bu araştırmalar, arkaik DNA’yı dünya yüzüne çıkarmaya ek olarak doğal seçilimin gen havuzundan ve doğurganlık ile ilgili faydalı olabilecek genlerden ayıkladığı genleri de saptıyor. Araştırma alanı ne olursa olsun araştırmacılara erişim sağlayan UKB verimli sonuç veren birçok veri kaynakları arasında bulunuyor. Kolombiya Üniversitesi’nden popülasyon genetikçisi Jeremy Berg “Bu dev veritabanı mücadele ettiğimiz birçok zor soruya cevap vermemize yardım edecek yeni bir sihirli kaynak, çünkü bütün bu veriler kilit altındaydı. Diğer veritabanlarının ötesinde bir adım” diyor.

Biyomedikal araştırmalar için tasarlanan UKB kurucuları için evrimsel keşifler beklenmedik bir sürpriz. Oxford Üniversitesi’nde moleküler epidemiyolog ve UKB’nin baş araştırmacısı olan Rory Collins “Protokolü tasarladığımızda kimse Neandertal boyutunu düşünmemişti. Deneyler beklentinin çok daha ötesinde yürüyor” diyor.

2013 yılında Harvard Üniversitesi’nden popülasyon genetikçisi David Reich Oxford’da konuşmasını yaptığında Neandertaller de UKB’ye sızmış oldu. Oxford’dan genetikçi Peter Donnelly ise istenilen genleri tanımlamak için tasarlanan çipleri yönetiyordu. Donnelly, Reich’a UKB katılımcılarını genotiplemek için kullanılan bir çipe Neandertal varyantlarını eklemek isteyip istemediğini sordu; bu Reich ve diğerlerine nadir Neandertal varyantlarını yarım milyon insanda yakalaması için fırsat sunacaktı. Donnelly “David oldukça hevesliydi” diye bahsediyor.

(Hindistan’ın Tarih Öncesi, Antik DNA ile Baştan Yazılıyor)

Daha sonra, Reich ve doktora sonrası araştırmacısı Sriram Sankararaman, Donnelly’e bir çipe eklenmesi için varyant istek listesi gönderdiler: Neandertallerden gelme ihtimali yüksek olan 6000 tane nadir görülen allel. Hesaplamaları UKB’nin bütün bu varyantları taşıyanları içermesi için yeterince büyük olduğu yönündeydi ve böylece araştırmacılar genlerin fonksiyonlarını araştırabileceklerdi. Şu an Kaliforniya Üniversitesi, Los Angeles’te (UCLA) hesaplamalı genetikçi olan Sankararaman “Popülasyonunun yüzde 1’inde Neandertal varyantının bulunduğunu düşünün. Eğer yarım milyon insana bakıyorsanız varyantların yeterli sayıda kopyasına bakıyorsunuz demektir, yani böylece zor görülen etkileri de saptayabilirsiniz.”

Aynı zamanda, Nashville, Vanderbilt Üniversitesi’nden hesaplamalı biyolog Tony Capra da parlak fikre sahip olup Neandertal DNA’sını büyük bir veritabanında aramanın peşindeydi. Kendisi 28.000 Amerikalıya ait özel elektronik kayıtları kullandı. Depresyon, cilt lezyonları, kan pıhtılaşması ve diğer hastalıkların riskini arttıran Neandertal varyantlarının günümüz insanlarında bulunduğunu ilk yayımlayanlar Capra’nın araştırma grubuydu. Kelso, Capra’nın çalışmasından esinlenerek günümüz insanlarındaki Neandertal gen varyantlarını yayımlamak amacıyla UKB verilerini kullanan ilk kişi oldu. Elde ettikleri sonuçlar, bazı Neandertal gen varyantlarının tarih öncesi Avrupa’daki aktif yaşamlar için gerekli olabileceğini ileri sürdü. İç mekanlarda yapay ışık altında yaşayan ve daha az egzersiz yapan günümüz insanları için ise sorun yaratabilirler.

Kelso ve Sankararaman tarafından yönetilen gruplar Neandertal DNA’sı ve 500,000 insandan genotiplenen bireysel özellikler arasında bağlantıyı araştırıyorlar. Sankararaman, Neandertal allellerinin kellik ve zihinsel hastalıkların görülmesine yardımcı olduğunu ve bazı immün sistem işlevlerini desteklediğini öğrendiklerini söylüyor. Bu sırada başka bir grup ise neden insanların kafalarının, Amerikan futbolu şekline benzeyen Neandertaller gibi uzunlamasına değil de yuvarlak şeklinde olduğunu açıklamaya yardımcı olan varyantlar buldular. Bu araştırmacılar 100,000 UKB katılımcısının MRI beyin taramalarını genetik verilerle birleştirip insanlar ve nesli tükenmiş kuzenlerimiz arasındaki beyin farklılıklarının genetik kaynağını incelemek için kullanmayı planlıyorlar.

Capra, iş Neandertallerden DNA taramaya ve anlamaya geldiğinde UKB topluluğunun, kendi kullandığı medikal veritabanlarından çok daha fazla analitik güç sunduğunu söylüyor. Çünkü daha geniş çapta psikiyatrik ve yaşam tarzına ait özellikler içeriyor. Bu zengin veriler aynı zamanda UKB’yi geçtiğimiz birkaç jenerasyon öncesinde ve belki bugün bile insanların genomlarını nasıl şekillendiren evrimsel değişimleri yakalamak için avlanma alanına çevirdi.

Birkaç yıl önce Kolombiya Üniversitesi’nden Molly Przeworski ve New York Genom Merkezi’nden Joe Pickrell buluşup yaşlanma ve Alzheimer hastalığı hakkında konuşuyorlardı. Pickrell, Alzheimer ve kardiyovasküler hastalıkların riskini arttıran ApoE4 alleli taşıyıcılarının 70 ve 85 yaşları arasında bu alleli taşımayanlara göre iki kat daha fazla bir oranda öldüklerini gösteren araştırmaları tartıştığı bir blog yazıyordu. İkili diğer gen varyantlarının da hayatta kalabilmeyi bu kadar çarpıcı bir şekilde etkileyip etkilemeyeceğini ve doğal seçilimin bu alleleri ayıklayıp ayıklamadığını merak ettiler.

(Denisovalılar Dünyanın En Yüksek Platosunda Yaşamış Olabilir)

Konu insanlarda doğal seçilime geldiğinde, birçok çalışma sadece işlevleri bilinen genlerin binlerce veya milyonlarca yıl öncesindeki çarpıcı vakalarını saptayabilme yetisine sahipti. Şu an Pickrell ve Przeworski günümüzde hayatta kalabilmeye etkisi olabilecek genetik varyantları bulma ve yakın jenerasyonlardan zararlı olanları ayıklayan veya faydalı olanları yararına işleyen doğal seçilimi saptama ihtimallerini öğrenmek istediler.

Bunu yapmak için DNA verisine ve katılımcıların öldükleri yaşları gibi bireysel özelliklerine ihtiyaç duyduklarını fark ettiler. Farklı yaşlardaki insanların sık görülen allel frekanslarını saptayabilmek için istatiksel güvenilirlik adına en az 100.000 kişilik devasa bir örnek sayısına ihtiyaçları olacaktı. UKB gibi veritabanları ise bu sorunun cevabı. Daha sonrasında Kaliforniya, Oakland’daki 57,696 bireyin genetik ve sağlık verisini içeren “Yaşlanmada Genetik Epidemiyoloji Araştırması Kaynağı” veritabanına ve UKB’nın 2015’te yayınlanan 117,648 bireyin verisine erişim sağladılar. Katılımcıları beş yıllık yaş aralıklarla sıraladılar ve her yaş grubunda ApoE4 de dahil birçok allel frekansına ve aynı zamanda bu varyantların potansiyel olarak kardiyovasküler hastalıklar, kolesterol seviyeleri, astım, ergenlik yaşı ve menopoz gibi erken ölüm veya uzun yaşam ile ilişkilendirilen 42 bireysel özellikle nasıl bağlantısı olduğuna baktılar.

Neredeyse inceledikleri bütün varyantlar ileri yaşlarda bile aynı frekansta devamlılık gösterdi ve bu da hayatta kalmak adına büyük etkileri olmadığını öne sürüyor. Bu durum doğal seçilimin sadece ileri yaşlarda devreye girmiş olsalar bile zararlı varyantları ayıkladığını gösteriyor, çünkü bu varyantlar ileri yaştaki erkeklerin verimliliğini azaltıyor.

Araştırmacılar iki genin ileriki yaşlarda nadir rastlandığını buldular ve bu da zararlı oldukları izlenimini uyandırıyor. Bir tanesi ApoE4: Beklediği üzere daha az sayıda taşıyıcı, özellikle de kadınlar, 80 yaşını görüyor. Aynı zamanda CHRN3 geninin sigarayı bırakmayı zorlaştıran bir varyantını taşıyan az sayıda erkek ise taşımayanlara kıyasla 75 yaşını geçtikten sonra daha zor hayatta kalıyor.

Araştırmacılar doğal seçilimin bu iki alleli elemek için daha yeterli zamanı olmadığı sonucuna vardılar, çünkü belki de çevredeki değişimler ve insan davranışı onları yakın zamanda ölümcül yaptı. Örneği CHRN3 alleli insanlar sigara içmeye başlayana kadar hayatta kalabilme üzerinde bir etkisi yoktu. Ve geçmişte daha aktif olan kadınlar belki de ApoE4 yüzünden ortaya çıkan kardiyovasküler hastalıklara karşı daha az yatkındı. Başka bir şaşırtıcı olay ise erken ergenliğe sebep veren genetik varyantlara ileriki yaş gruplarında daha nadir rastlandığı. Doğal seçilim bu varyantları yaşamı kısaltsalar da doğurganlığı hızlandırdığı için korumuş olabilir.

Uzun bir yaşam evrim açısından doğurganlıktan daha az önemlidir. Evrimsel maçta en çok çocuğa sahip birey daha fazla gen aktardığı için kazanandır. Doğum kontrolün bulunmasıyla endüstriyel toplumlarda insanlar kendi verimlilikleri üzerinde daha fazla kontrole sahipler, fakat doğurganlıkta etkili olan genler üzerinde yoğunlaşan yeni çalışmalar seçilim güçlerinin hala işliyor olabileceğini gösteriyor.

Çeşitli araştırmalar besin kaynağı endüstriyel toplumlarda daha güvenli hale geldiğinde kadınların daha hızlı olgunlaşmaya, kilo almaya, ilk çocuklarını daha erken yaşta doğurmaya ve menopoza daha ileri yaşta girmeye başladıklarını öne sürüyor, yani daha fazla çocuk sahibi olmak ile bağlantılı özelliklere. Fakat araştırmacılar doğal seçilimin doğrudan kanıtlarını elde etmek için bu genlerin altında yatan eğilimler arasındaki bağlantıyı kurmakta başarılı olamadılar. Avustralya, Brisbane’deki Queensland Üniversitesi’nden kantitatif genetikçi Peter Visscher ve iş arkadaşları günümüz insanlarının özelliklerinin temelinde yatan gene varyantlarının ve doğurganlık ile olan bağlantısını görebilmek için UKB’yi birinci elden kullanabileceklerini fark ettiler.

UKB’nin en çok bebeğe sahip insanlarından oluşan topluluklarını, ortak taşıdıkları özelliklerin ve bu özelliklerle bağlantılı genlerin ne olduğunu görmek için araştırdılar. Kadınlarda 45’inden erkeklerde 55’inden sonra çocuk sahibi olan vakaları belgelendirdiler. Daha sonra kadınlarda ve erkeklerde doğurganlığı etkileyebilecek bireysel özellikleri analiz ettiler. Bu özelliklere örnek olarak ilk doğurma yaşı, menopoz yaşı, uzunluk, kilo, vücut kütlesi, kan basıncı ve eğitim. Daha fazla çocuk sahibi olmayı sağlayabilecek kadınlarda 23 ve erkeklerde 21 bireysel özellik buldular. Beklendiği üzere erken doğum yapan ve geç menopoza giren ve böylece daha uzun bir üreme süresine sahip anneler daha fazla doğurgan. Daha kilolu ve kısa kadınlar da aynı şekilde. Bunun sebebi ise kısa vücutların enerji korunumu için daha verimli olması ve hamilelik ve emzirmek için daha fazla yer sağlaması olabilir.

Visscher ve çalışma arkadaşları doğurganlık ile bağlantılı özelliklerin genetik temelini tanımlaya koyuldular. 157,807 kadından ve 115,902 erkekten verileri analiz ettiler. Tahmin ettikleri gibi en doğurgan kadınlarında en yüksek frekansta görülen alleller onları daha kısa ve ağır yapma eğiliminde. Erkekler de daha fazla doğurganlık daha fazla vücut kütle endeksine ve elle kavrama kuvvetine katkı sağlayan alleler ile ilişkilendiriliyor. Bu da daha uzun ve yapılı olmalarını sağlayan genleri taşıyan erkeklerin daha fazla çocuk sahibi olduklarını öne sürüyor. Bu kadınların seçimi veya erkeklerin kendi tercihi olabilir.

Doğurganlıkla bağlantılı bütün bireysel özellikler fiziksel veya tek bir genetik unsura sahip değil: Kadınlar arasında ilk çocuğunu geç yaşlarda doğurup daha iyi bir eğitime geçmişine sahip ve zeka testlerinde daha başarılı olanların daha fazla bebekleri oluyor. Bu durum daha iyi eğitimli çiftlerin eğilimli ekonomik durumlarının daha iyi olup daha fazla çocuğa bakabilmeleri ile alakalı olabilir.

Fakat doğurganlığı arttırdığı düşünülen bu özelliklerle bağlantılı genlerin gerçekten de doğurgan insanlarda daha yaygın olması, genomlarımızdaki yakın zamanda gerçekleşen seçilim fikrini destekliyor. Visscher “UK Biobank doğal seçilimin sadece geçmişte değil günümüzde de devam ettiğini göstermemize olanak sağlıyor”.

Araştırmacılar güneyden kuzeye doğru Avrupalıların boy uzunluğuna katkı sağlayan belli sayıda genleri diğer veritabanlarını kullanarak buldular. Birçok araştırmacı kuzey Avrupalıların bu genleri antik bir göç sayesinde edindiğini sonucuna vardı, yani Avrasya bozkırlarından orta Avrupa’ya doğru 4000 yıl önce göç eden Yamnaya çobanları. Uzunluğun Yamnaya veya onların atalarında doğal seçilim tarafından desteklendiği öne sürülüyor ve antik DNA ise Yamnaya’nın uzun boylu olduğunu açığa çıkarıyor.

Fakat şu an UKB verileriyle UC Davis’ten popülasyon genetikçisi Graham Coop ve Jeremy Berg’in de dahil olduğu çalışma arkadaşları bu bulguya karşı çıkıyorlar. Haziran 2017’de ön baskı sunucusu bioRxiv’da yayımlanan makalede UKB verilerinden 500,000 bireyin genetik ve uzunluk verilerini analiz ettiler. Birçok benzer geçmişe sahip insan ile daha fazla uzunluk alleli tanımlayabildiler ve aynı zamanda beslenme, hastalık ve çevre faktörlerine göre olan değişimleri de belirttiler. Kuzeylilerin güneylilerden daha fazla uzun boy varyantına sahip olmadıklarını buldular. Berg “Kuzey Avrupa’daki insanların uzunluk ortalamasının daha yüksek olduğu doğru fakat bunun doğal seçilim ile olduğuna dair henüz bir kanıt yok” diyor. Kuzeylilerin boy uzunluklarının çevresel bir etki olabileceği ve belki de protein bakımından zengin bir beslenme veya daha az geçirilen çocukluk hastalıkları sayesinde olabileceği şeklinde yorumluyor.

UKB verileri bu durumdaki doğal seçilimin rolu hakkında şüphe yaratsa da evrimin Endonezya’daki Flores adasında yaşayan pigme popülasyonlarında kısa boy genlerinin yararına işlediğini söylüyorlar. Visscher ve çalışma arkadaşları UKB’nin kısa boy ile bağlantılı genlerini Flores insanlarının DNA verilerinde aradılar. Flores pigmelerinin Yeni Gine ve Doğu Asya’daki yakın akrabalarından çok daha fazla gen varyantı taşıdıklarını buldular. Bu durum ise evrimin adadaki kısa boyluluğun yararına işlediğini gösteriyor. Kelso “Bütün bu çalışmalar, biyobankaların farklı popülasyonların genetikleri ve evrimleri hakkında derinlemesine bilgileri sağlayabilmesi adına evrimsel biyologlar arasında büyük bir hareketlilik yarattı” diyor.

Kelso popülasyonların arkaik DNA’larını ortaya çıkarabilmek için bu veritabanlarını Afrika ve Asya’da tasarlayan araştırmacılarla beraber çalışmayı umuyor.  Neandertal araştırmasının başarısı sayesinde birçok araştırmacı Melanezyalılardan veri almaya istekli, çünkü bu popülasyon Neandertallerin Sibirya’da 50,000 yıldan önce yaşamış gizemli kuzenleri Denisovalılardan aldıkları DNA’yı taşıyorlar. Kelso “günümüz insanlarından Denisovalı DNA’sı elde edebilmek gerçekten mükemmel olurdu” diyor.

Science Magazine. 3 Ocak 2019.